Uuden sukupolven lääkeannosteluvalmisteet ja lääkeaineen vapautumisen analytiikka
3D-tulostaminen avaa ovia uuden sukupolven kontrolloiduille lääkeannostelujärjestelmille. Tie ei kuitenkaan ole täysin mutkaton, sillä 3D-tulostamisen kanssa yhteensopivia materiaaleja on tutkittu vain vähän.
Kontrolloidulla lääkeannostelulla pyritään vastaamaan yksilöllisiin hoitotarpeisiin sekä välttämään lääkeaineiden biosaatavuuteen ja terapeuttiseen ikkunaan liittyviä haasteita. 3D-tulostaminen avaa ovia komposiittimateriaalien sekä eri geometrioiden hyödyntämiselle, joihin perinteiset valmistusmenetelmät eivät välttämättä sovellu käytettäväksi. Haasteina ovat kuitenkin monien lääkinnällisten molekyylien homogeeninen jakauma tulosteessa sekä niiden lämpöherkkyys (Turun ammattikorkeakoulu, 2024).
Hydrogeelit ovat biopolymeeriverkostosta sekä siihen sitoutuneesta vedestä koostuvia elastisia tai lasimaisia valmisteita. Niiden käyttöä biomateriaalina on tutkittu laajasti erinomaisen bioyhteensopivuuden vuoksi, sillä ne muistuttavat kehon natiivia kudosta ja tämän lisäksi ne laukaisevat vain alhaisen immuunivasteen (Kurowiak ym. 2020). Hydrogeelien haasteena on usein heikko mekaaninen kestävyys, mihin pyritään löytämään ratkaisuja esimerkiksi nano- sekä mikrokokoisten silikapartikkelien ja ristisilloitetun hydrogeelin yhdistelmällä eli eräänlaisella hydrogeelikomposiitilla. Silikapartikkeleihin voidaan kapseloida monia lääkemolekyylejä, ja siten hallita lääkeaineen vapautumista viikosta jopa kuukausiin. Lisäksi on havaittu, että silika parantaa hydrogeelien tulostettavuutta (Goldschmidt ym., 2022).
Tämän tutkimuksen kohteena olivat puolipallon, kartion sekä tablettien muotoiset, 3D-tulostetut API-silika-hydrogeelikomposiitista (Active Pharmaceutical Ingredient, eli API) valmistetut implantoitavat lääkeannosteluvalmisteet. Tavoitteena oli selvittää kappaleen geometrian vaikutusta lääkeaineen vapautumiseen.
HPLC lääkekehitystyön keskiössä
High Performance Liquid Chromatography (HPLC), eli suomeksi korkean erotuskyvyn nestekromatografia on lääkekehitystyössä aivan erityisen tärkeä ja tehokas analyysimenetelmä (Dong, 2025). Sen etuina ovat korkea selektiivisyys, tarkkuus sekä laaja muokattavuus ja näistä syistä se on korvannut lähes täysin vanhempia analyysimenetelmiä (Elnekaib ym., 2025). HPLC:n avulla näytteestä saadaan kvantitatiivista tietoa, jonka pohjalta voidaan arvioida muun muassa lääkevalmisteiden säilyvyyttä sekä suorittaa sovituksia vapautumiskinetiikkaa havainnollistaviin matemaattisiin malleihin.
Liukenemistestit ja vapautumiskinetiikka – mistä oikein on kysymys?
In vitro-liukenemistesteillä simuloidaan elimistön olosuhteita puskuriliuosten avulla laboratorio-olosuhteissa. Näin saadaan alustavaa tietoa lääkeannostelujärjestelmän käyttäytymisestä sekä turvallisuudesta ennen siirtymistä elävässä eläimessä tai ihmisessä suoritettaviin testeihin.
Jotta voidaan arvioida käyttäytyykö kehitystyön alla oleva lääkeannostelujärjestelmä vaatimusten mukaisesti, täytyy valmisteen vapautumiskinetiikka tuntea tarkasti. Vuosikymmenien aikana on kehitetty lukuisia matemaattisia malleja kuvaamaan lääkeaineen vapautumista erilaisista annostelujärjestelmistä.
Nollannen kertaluvun malli kuvaa lääkeaineen jatkuvaa tasaista vapautumista valmisteen fysikaalisista muutoksista huolimatta ja sitä pidetään yleisesti ideaalina vapautumismuotona (Laracuente ym., 2020). Ensimmäisen kertaluvun malli kuvaa lääkeaineen vapautumisen olevan riippuvaista jäljellä olevasta pitoisuudesta. Higuchin mallilla arvioidaan hallitseeko diffuusio lääkeaineen vapautumista eli kulkeutuuko lääkeaine matriisin huokosten läpi, ja sitä käytetään usen matriisipohjaisten lääkeannostelujärjestelmien analyyseissä. Hixson-Crowell-mallissa puolestaan perusolettama on, että valmisteen pinta-ala sekä tilavuus pienenevät tasaisesti liukenemisen aikana ja täten eroosio on vapautumista kontrolloiva mekanismi.
Erityisen haasteellista biopolymeerikomposiitista koostuvan annostelujärjestelmän formuloinnista tulee silloin, kun lääkeaineen vapautumiseen liittyy mahdollisesti useita eri mekanismeja, eikä vapautumiselle ole yksinkertaista selitystä. Analytiikan tueksi on kehitetty Korsmeyer-Peppas-malli, jonka avulla voidaan arvioida eri vapautumismekanismeja sekä niiden yhteisvaikutuksia polymeerimatriiseissa.
Biopolymeerikomposiitin mekaaninen kestävyys edelleen kysymysmerkki
Tutkimuksessa havaittiin, että API-silika-hydrogeelistä koostuvat implantit turpoivat ja menettivät alkuperäisen muotonsa jo parin päivän kuluessa liukenemistestin aloittamisesta. Hydrogeelimatriisi oli hajonnut kaikkien kappaleiden osalta kokonaan sakaksi vain viiden vuorokauden jälkeen. Kuvassa 1 nähdään jäljelle jäänyt sakka yhdeksän päivän jälkeen liukenemistestin aloittamisesta.
HPLC-analyysissä havaittiin, että polymeerimatriisin hajoamisesta huolimatta liukenemistestissä ei saavutettu täydellistä lääkeaineen vapautumista. Lääkeaineen kumulatiiviseksi vapautumiseksi määritettiin kartioiden osalta noin 19 % sekä tablettien osalta noin 16 %. Muodolla ei havaittu olevan merkittävää vaikutusta lääkeaineen vapautumiseen. Kuitenkin täydellisen vapautumisprofiilin puuttuessa ei näistä tuloksista voida tehdä lopullisia johtopäätöksiä. Kartioiden ja tablettien osalta vapautumismekanismiksi määritettiin matriisin voimakkaat muutokset, joita tässä tapauksessa olivat turpoaminen ja polymeeriverkoston relaksoituminen. Tulevien tutkimusten tehtäväksi jääkin suorittaa kokonaisvaltaiset liukenemistestit sekä parannella hydrogeelimatriisin kestävyyttä siten, että tulostettavuus säilyy.
Lähteet
Dong, M. W. (2025). The good, the bad, and the ugly of HPLC in pharmaceutical analysis. LCGC International, 2(8). https://www.chromatographyonline.com/view/reflections-on-hplc-in-pharma-analysis
Elnekaib, M. ym. (2025). The role of high-performance liquid chromatography in the pharmaceutical analysis. Mediterranean Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 5(3), 57–62. https://doi.org/10.5281/zenodo.16748956
Goldschmidt, G. P., de Moraes, E. G., Novaes de Oliveira, A. P. & Hotza, D. (2022). Production and characterization of 3D-printed silica-based cellular structures. Open Ceramics, 9, 100225. https://doi.org/10.1016/j.oceram.2022.100225
Jernfors B. (2026). HPLC-menetelmän pystytys ja testaus entekaviirin pitoisuuden määritykseen – Theseus. Turun ammattikorkeakoulun opinnäytetyö.
Kurowiak, J., Kaczmarek-Pawelska, A., Mackiewicz, A. G. & Bedzinski, R. (2020). Analysis of the degradation process of alginate-based hydrogels in artificial urine for use as a bioresorbable material in the treatment of urethral injuries. Processes, 8(3), 304. https://doi.org/10.3390/pr8030304
Laracuente, M.-L., Yu, M. H. & McHugh, K. J. (2020). Zero-order drug delivery: State of the art and future prospects. Journal of Controlled Release, 327, 834–856. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2020.09.020
Turun ammattikorkeakoulu. (2024). 3D printing for personalized medicine and customized drug delivery – 3D-CURE: Advancing 3D printing for personalized drug manufacturing in the pharmaceutical industry. https://www.turkuamk.fi/en/project/3d-printing-for-personalized-medicine-and-customized-drug-delivery-3d-cure/
Kansikuva: macrovector / magnific
Artikkeli on osa Turun AMK:n Uudet materiaalit ja prosessit -tutkimusryhmän julkaisuja.